Enrique Brandan
  • Enrique Brandan

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  • E-mail: ebrandan@bio.puc.cl
  • Ubicación Oficina: Edificio N°150 - 4º piso

Líneas de Investigación:

  • 1. Matriz extracelular y diferenciación.

    El objetivo general de nuestra investigación es entender como la matriz extracelular (MEC) regula la diferenciación muscular esquelética. La diferenciación muscular está controlada por un conjunto complejo de interacciones entre los mioblastos y su entorno. La presencia de la MEC es esencial para la miogénesis normal. La MEC interactúa con la célula muscular a través de integrinas y alteraciones en éstas se traduce en distrofias musculares.

    2. Regulación de la diferenciación muscular por factores de crecimiento.

    Existen moléculas denominadas proteoglicanes, los cuales son constituyentes de la matriz extracelular y la membrana plasmática. Nosotros hemos demostrado que tanto sindecán-1 y -3 regulan de manera positiva la presentación del factor de crecimiento FGF-2 a sus receptores transductores. Por el contrario, el proteoglicán glipicán secuestra FGF-2 de lo receptores al concentrase en balsas lipídicas. Estos mecanismos son esenciales para modular la biogénesis o formación del músculo esquelético.

    3. Decorina un proteoglicán con capacidad de inhibir factores de crecimiento pro-fibróticos.

    El factor de crecimiento de tipo transformante b y el de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) son dos factores que estimulan la síntesis de matriz extracelular (MEC). Este aumento de MEC es característico de la fibrosis, la cual se encuentra en la gran mayoría de las enfermedades crónicas como por ejemplo fibrosis renal, cardíaca, hepática, pulmonar y muscular, siendo ésta última asociada a las distrofias musculares como la distrofia muscular de Duchenne. Hemos encontrado que el proteoglicán decorina es capaz de inhibir a ambos factores, a través de regiones diferentes en la molécula de decorina. En la actualidad poseemos un fragmento de 11 amino ácidos el cual inhiben la señalización dependiente de TGF-b y LRP-1. Por otro parte hemos identificado una región de 22 amino ácidos que inhibe los efectos biológicos mediados por CTGF.

    4.  El sistema renina-angiotensina (RAS) un regulador positivo y negativo de la fibrosis     muscular esquelética.

    También estamos evaluando péptidos presentes en RAS, como angiotensina II y angiotensina 1-7, en su capacidad de estimular o inhibir la fibrosis. Estamos determinando en cultivos celulares a través de que rutas de señalización estos péptidos afectan la síntesis de la matriz extracelular. In vivo, infusión continua de estos péptidos o antagonistas de los receptores de éstos, aumentan o inhiben la fibrosis en modelos animales de distrofia muscular como el ratón mdx. Además estamos estudiando la función de la enzima ACE2, encargada de generar angiotensina 1-7 y su receptor Mas, en los mecanismos involucrados en la regulación de la fibrosis asociada a las distrofias musculares.

    5. El factor de crecimiento de tejido conectivo CTGF, factor clave en la generación de fibrosis muscular y cardíaca.

    Estamos estudiando la función del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) en la generación de la fibrosis muscular presente en las distrofias musculares. Hemos generado animales distróficos (mdx) los cuales son heterocigotos para el factor CTGF (mdx-CTGF /-). Estos ratones presentan una fibrosis disminuida y menor daño muscular en respuesta al ejercicio. Por otra parte la sobre-expresión de CTGF, a través de un adenovirus especifico para el factor, induce fibrosis y daño muscular. DE igual forma la fibrosis cardíaca presente en el ratón mdx está disminuida en ratones mdx-CTGF /- . Estamos evaluando como el aumento o la disminución de la fibrosis afecta la función cardíaca. De igual forma estamos evaluando la inhibición de CTGF a través de anticuerpos contra el factor (Colaboracion con Fibrogen, USA). El efecto de estos anticuerpos es inhibir la fibrosis mediada por CTGF y aumentar la fuerza muscular.

    6. Productos naturales inhibidores de la fibrosis.

    Estamos evaluando un extracto de una planta, el cual presenta fuerte actividad inhibitoria del factor pro-fibrótico CTGF. Ratones distróficos tratados con esta droga botánica presentan una fibrosis disminuida y una mejor capacidad muscular determinada a través de ensayos funcionales en el animal y determinaciones electrofisiológicas en músculos aislados.

    7. Terapia celular y fibrosis.

    Existen avances importantes en terapia celular para restaurar la expresión de proteínas defectivas presentes en las distintas distrofias musculares. Sin embargo, estas terapias celulares son parcialmente exitosas debido fundamentalmente al exceso de fibrosis presentes en el músculo esquelético distrófico. Estamos evaluando en los diferentes modelos animales, en los cuales hemos disminuido la fibrosis muscular, si la terapia celular es más exitosa. Para ella fibras musculares aisladas y/o células satélites progenitoras de músculo esquelético, son transplantados a músculos de estos animales y la capacidad de revertir el fenotipo distrófico es evaluado. Además estamos estudiando si el medio ambiente fibrótico afecta la capacidad de las células progenitoras a colonizar músculos distróficos.


Cursos en los que Participa:

  • BIO4101 - BIOLOGÍA CELULAR
  • BIO4040 - BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LAS PATOLOGÍAS