Francisca Bronfman
  • Francisca Bronfman

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Líneas de Investigación:

  • 1. Estudio del rol funcional de la internalización, transporte intracelular y proteólisis de los receptores de neurotrofinas en diferentes modelos neuronales normales y neuropatológicos.

    Las neuronas tienen una morfología especializada para formar redes neuronales que determinan las funciones mentales superiores y regulan la fisiología de los organismos. Para desempeñar esta función, las neuronas reciben contactos sinápticos en su árbol dendrítico y propagan esta información a través del axón para transmitirla a otras neuronas.

    El axón es una prolongación neuronal que tiene un largo equivalente a varias veces el diámetro del cuerpo celular, otorgando a la neurona una morfología especial. Esta morfología impone un desafío para la comunicación intracelular y tráfico de vesículas. Por ejemplo, señales que son recibidas en el terminal axonal deben viajar retrógradamente hasta el cuerpo celular para regular la expresión de genes. La importancia del tráfico vesicular en neuronas se ve reflejada en que numerosas enfermedades neurodegenerativas presentan alteraciones en los mecanismos que gobiernan el tráfico de vesículas y de complejos macromoleculares.

    Las neurotrofinas llevan a cabo su función plástica y trófica en el SN uniendo específicamente a un tipo de receptores tirosina quinasa, conocidos como Trks (NGF/TrkA, BDNF/TrkB, NT3/TrkC), y al receptor de neurotrofinas p75 (p75). A diferencia de los Trks, p75 interactúa con diferentes co-receptores de membrana y ligandos, siendo capaz de inducir muerte celular o inhibición del crecimiento axonal. Dado que p75 se sobre-expresa cuando hay daño o estrés al sistema nervioso, esta característica del receptor puede tener consecuencias neuropatológicas importantes. Entre los procesos que regulan la señalización neurotrófica, están la proteólisis de los receptores, la internalización y la dinámica intracelular de los receptores, luego de su activación en la superficie neuronal. Nuestro interés científico es entender los mecanismos celulares implicados en la regulación de la señalización neurotrófica en diferentes modelos neuronales in vitro e in vivo.

    Un ejemplo de un proceso celular donde la señalización, proteólisis e internalización de un receptor están coordinados es la dinámica celular del receptor de neurotrofinas p75. p75 es un receptor que se internaliza y es sujeto de proteólisis, primero por una metaloproteasa y luego por la gamma-secretasa, generando un fragmento intracelular con capacidades de señalización. Nosotros reportamos que la activación del receptor de NGF, TrkA, regula el primer evento proteolítico de p75 y que el segundo evento ocurre en endosomas. Ahora estamos estudiando el rol funcional de estos procesos en neuronas simpáticas del sistema nervioso autonómico, donde p75 induce muerte celular mediante la activación de la “c-Jun N-terminal kinase” (JNK), una quinasa activada por estrés celular, tanto en el cuerpo celular como cuando es activado en el terminal axonal.

    Otro modelo de estudio que utilizamos en el laboratorio son las neuronas hipocampales. En ellas, estamos estudiando el rol funcional de la internalización y tráfico de los receptores de BDNF en la plasticidad estructural inducida por BDNF. Los resultados de nuestro laboratorio muestran la GTPasa monomérica Rab11, que regula la dinámica del endosoma de reciclaje, podría tener un rol importante coordinando los eventos celulares que resultan en el incremento de la arborización dendrítica mediada por las neurotrofinas.

    Un modelo de enfermedad neurodegenerativa, con profundas anormalidades en el sistema endosomal, es la enfermedad de Niemann Pick tipo C1. Hemos usado modelos celulares y animales para estudiar el efecto de estas alteraciones endosomales en la señalización neurotrófica. Encontramos que existe un incremento de la señalización neurotrófica en esta enfermedad, sugiriendo que diversas anomalías en la señalización neurotrófica podrían conducir a neurodegeneración.

    Nosotros pensamos que nuestros resultados iluminarán la comprensión de las relaciones funcionales que existen entre señalización y tráfico, durante los diferentes eventos celulares regulados por neurotrofinas y otros factores de crecimiento del sistema nervioso.

    2. Estudio de los mecanismos moleculares que subyacen la regeneración axonal y plasticidad luego de daño al sistema nervioso favorecida por factores neurotróficos.

    Las neurotrofinas (NGF, BDNF, NT3, NT4) son proteínas solubles producidas por las neuronas y sus dianas de una forma paracrina y autocrina. Las neurotrofinas aumentan la comunicación efectiva entre las neuronas induciendo cambios plásticos. Un incremento de los niveles de estas proteínas por regulación hormonal, ejercicio o un daño al SN, se asocia con un aumento de la sobrevida neuronal y con reparación funcional luego de daño al sistema nervioso o en patologías donde ocurre neurodegeneración.   

    La isquemia (disminución de la llegada de oxígeno y glucosa) subyace diferentes condiciones neuropatológicas como el infarto cerebral, el trauma al SN y daño a la médula espinal. Por esta razón, estamos empezando a estudiar el mecanismo de regeneración de axones que han sufrido axotomía o daño isquémico. Para llevar a cabo este objetivo estamos estableciendo cultivos donde el árbol dendrítico crece en un cámara de cultivo separada de los axones. Queremos estudiar el rol de tráfico intracelular de receptores en la respuesta regenerativa inducida por neurotrofinas luego de daño. También hemos establecido un modelo de infarto cerebral en ratas para estudiar los mecanismos que gobiernan los cambios plásticos inducidos por factores neurotróficos. Además, estamos probando drogas botánicas que son potencialmente neuroprotectoras o inductoras de plasticidad neuronal.

    Esperamos encontrar los requerimientos celulares para la regeneración y plasticidad de neuronas dañadas. Estos estudios contribuirán al conocimiento básico de la regeneración neuronal y revelarán aspectos claves para crear nuevas oportunidades e intervenciones terapeúticas en diferentes situaciones de daño al SN.


Cursos en los que Participa:

  • BIO4141 - COMUNICACIÓN CELULAR
  • BIO4210 - NEUROBIOLOGÍA CELULAR
  • BIO4232 - TÓPICOS EN BIOLOGÍA REGENERATIVA
  • BIO4108 - TÓPICOS EN BIOLOGÍA REGENERATIVA
  • BIO4103 - BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA NEUROBIOLOGÍA
  • BIO4040 - BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LAS PATOLOGÍAS