La vía de señalización c-Abl/p73 activa señales de apoptosis y durante el desarrollo modula la sobrevivencia de neuronas. Por otro lado, sólo recientemente se ha propuesto la participación de la quinasa c-Abl en el desarrollo neuronal. Estamos interesados en evaluar la contribución de esta vía en la génesis y progreso de enfermedades neurodegenerativas, y conocer sus funciones en el sistema nervioso normal.
1. La vía c-Abl/p73 en enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades Neurodegenerativas.
Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por pérdida de neuronas debido a muerte celular por apoptosis la que se acompaña de disfunción sináptica, alteraciones del citoesqueleto y fosforilación anormal de proteínas. En nuestro laboratorio hemos demostrado que la vía de señalización formada por la proteína tirosina quinasa c-Abl y la proteína p73: i) se activa en modelos de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Niemman Pick tipo C, ii) regula el balance entre la sobrevivencia neuronal y la apoptosis, iii) la activación de c-Abl es requerida para la alteración del citoesqueleto neuronal e hiperfosforilación de la proteína tau, y iv) que la inhibición de esta vía previene el deterioro cognitivo en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, haciendo de esta vía un interesante blanco terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
2. Papel de las proteínas c-Abl y p73 en estructuración y función sináptica, dinámica del citoesqueleto y diferenciación neuronal.
Hemos demostrado que c-Abl participa en la estructuración de las sinapsis y regula la dinámica del citoesquelto neuronal, y hemos identificado a la proteína PSD-95 como una proteína blanco de c-Abl. Estamos estudiando los receptores que activan a c-Abl, moléculas como los receptores de Efrinas que participan en migración de conos de crecimiento y establecimiento de sinapsis. Además estudiamos las funciones en sobrevivencia y diferenciación neuronal de las distintas isoformas de p73.
3. Estudios en modelos animales; búsqueda de drogas para la enfermedad de Alzheimer.
Mediante modelos in vitro e in vivo estamos abordado la búsqueda de estrategias de protección neuronal y de drogas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas usando como blanco terapéutico c-Abl. Además estudiamos los mecanismos que regulan la generación del péptido amiloide.