Marcela Sjoberg

Líneas de Investigación:

• La célula emplea mecanismos “epigenéticos” para controlar la expresión de la información codificada en el genoma, entre los cuales destacan la metilación del DNA, las modificaciones post-traduccionales de las histonas y la interacción de RNAs no codificantes. Los modificadores epigenéticos o proteínas responsables del establecimiento, lectura y eliminación de estas modificaciones químicas, modulan la organización de la cromatina y la actividad o silenciamiento génico. El perfil de modificaciones químicas en el DNA y en las histonas a nivel de genoma completo constituye el “epigenoma” que caracteriza al tipo celular.

  Se ha demostrado que la metilación del DNA es esencial para el desarrollo embrionario, la impronta genética y la mantención de la estabilidad genómica. El perfil de metilación del DNA de un fenotipo celular particular puede dar cuenta del envejecimiento celular ya que es el resultado de programas de metilación y demetilación en los que participan actividades enzimáticas encargadas de establecer, perpetuar y remover esta modificación actuando como un mecanismo de memoria celular.

  La familia de enzimas TET (Ten-eleven translocation), TET1, TET2 y TET3, dioxigenasas dependientes de Fe (II) y 2- oxoglutarato, promueven la demetilación del DNA a través de intermediarios que se generan a partir de la oxidación sucesiva de la 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC), 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). Entre ellos, 5hmC es el intermediario más abundante reportado en neuronas, células madres y linfocitos T. La deficiencia de estas enzimas en modelos knockout o debido a mutaciones genéticas altera y sesga la capacidad de diferenciación celular, induce un incremento de la capacidad de autorrenovación de células madres hematopoyéticas y puede conllevar a transformación mieloide y linfomas de células B. A nivel celular se ha observado que las enzimas TET median decisiones de linaje celular a través de la activación transcripcional de inhibidores de la vía de señales Wnt, la cual funciona en el desarrollo embrionario, proliferación y migración celular. A nivel molecular se ha descrito que estas enzimas actúan sobre secuencias promotoras y otros elementos reguladores de la expresión génica tales como “enhancers”.

  El estudio de la regulación de la expresión de los genes se ha beneficiado del avance en tecnologías de secuenciación de nueva generación. El análisis y comparación de datos transcriptómicos y epigenómicos a nivel de genoma completo, ha permitido dilucidar mecanismos de regulación que son comunes a grupos de genes, en un determinado tipo celular e identificar las regiones susceptibles a cambio en condiciones patológicas. En un estudio realizado para el proyecto del consorcio europeo BLUEPRINT, implementamos metodologías experimentales que permiten mapear las regiones del genoma enriquecidas en 5mC y 5hmC con resolución nucleotidica. Realizamos estudios comparativos de los epigenomas, metilomas y transcriptomas de distintos tipos celulares del sistema inmune adaptativo los cuales revelaron diferencias significativas en los niveles de genómicos de 5hmC y en los perfiles de metilación del DNA, indicando que principios alternativos de control epigenético operan en distintas poblaciones de linfocitos, los cuales parecen ser relevantes para el control mas fino de la expresión génica y la plasticidad celular. Estas diferencias caracterizan a un grupo reducido de genes decorados por la marca 5hmC, los cuales son importantes para el desarrollo, diferenciación y la función celular, indicando que genes específicos son blancos de las enzimas TET, sin embargo el mecanismo de dirección y rol de esta marcación aún no se ha dilucidado.

  En nuestro laboratorio empleando linfocitos como modelo celular, nos enfocaremos en estudiar como sucede esto y en comprender mejor el mecanismo de regulación transcripcional mediado por estas enzimas y por la marca 5hmC. Investigaremos la importancia de TET para la activación transcripcional y para la polarización celular, su patrón de unión al DNA y su vinculación con vías de transducción de señal, así como también las interacciones moleculares con reguladores de la cromatina, con el fin de identificar aquellas de potencial relevancia terapéutica vinculadas a la patogénesis de enfermedades autoinmunes y del cáncer.

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Cursos en los que Participa:

• BIO4114 - BIOLOGÍA Y GENÉTICA MOLECULAR
• BIO4040 - BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LAS PATOLOGÍAS
• BIO4116 - BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
• BIO4423 - GENÉTICA MOLECULAR Y MICROBIOLOGÍA