Efecto de la hipoxia en la fibrosis del músculo esquelético; regulación de la expresión de CTGF/CCN2 por HIF-1α y TGF-β

Diversas enfermedades del músculo esquelético están asociadas a la fibrosis, esta se caracteriza por la acumulación de matriz extracelular, inflamación y factores pro-fibróticos como: el factor transformante tipo-β (TGF-β) y el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF/CCN2). Además, se han reportado signos de reducción en la vasculatura que implicarían una disminución en el suministro de oxígeno al tejido, que se denomina hipoxia.

Nosotros observamos que efectivamente los músculos fibróticos expresan el factor de transcripción inducible por hipoxia-1α (HIF-1α), el cual es un mediador clave en la respuesta molecular a hipoxia. Sin embargo, no está claro como el ambiente hipóxico puede contribuir a la formación del fenotipo fibrótico en el músculo esquelético.

En este trabajo evaluamos el rol de la hipoxia y TGF-β en la expresión de CTGF/CCN2 in vitro. Incubamos fibroblastos, mioblastos y miotubos en condiciones de hipoxia, y encontramos que hipoxia más TGF-β inducen la sobreexpresión sinérgica de CTGF/CCN2 específicamente en miotubos y no así en fibroblastos o mioblastos. Esta inducción requiere de HIF-1α y la ruta de señalización de TGF-β Smad-independiente.

Además, realizamos experimentos in vivo activando la ruta de señalización de hipoxia mediante la estabilización farmacológica de HIF-1α o a través de isquemia de las extremidades inferiores, en conjunto con inyecciones intramusculares de TGF-β1, y encontramos que ambos tratamientos indujeron la sobreexpresión de
CTGF/CCN2.

Estas observaciones sugieren que la ruta de señalización de hipoxia mediada por HIF-1α en conjunto con la señalización de TGF-β contribuyen al ambiente pro-fibrótico mediante la expresión de CTGF/CCN2 en fibras musculares.

• Nombre: Roger Valle Tenney
• Laboratorio: Diferenciación Celular y Patología
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: Enrique Brandan