Ganancias y pérdidas genómicas en tumores de cáncer de mama con fenotipo triple negativo y pérdida de expresión de BRCA1

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) definido por la ausencia de expresión de los receptores de estrógeno, de progesterona y del receptor 2 del factor de crecimiento epidermal (HER2), representa un grupo agresivo, que actualmente carece de una terapia dirigida. Los tumores TNBC, frecuentemente se observan en mujeres portadoras de mutación en el gen BRCA1 en la línea germinal y en un 30% de mujeres no portadoras, que presentan pérdida de expresión de la proteína BRCA1, sugiriendo que la pérdida de función de BRCA1 puede ser importante en el desarrollo de TNBC. Conocer los genes involucrados en este tipo de cáncer puede ser relevante para su tratamiento. En este contexto, identificar deleciones cromosómicas, conteniendo genes supresores de tumor, y ganancias cromosómicas, involucrando oncogenes, puede ayudar a detectar genes como potenciales blancos de terapia.

Propusimos que tumores TNBC de “tipo-Basal” con pérdida de expresión de la proteína BRCA1, comparten un patrón similar de ganancias y deleciones genómicas. Analizamos 48 tumores TNBC por inmunohistoquímica para BRCA1 y las citoqueratinas 5, 14 y EGFR, que indican el subtipo “tipo-Basal”.

Análisis de BRCA1 reveló diferentes patrones de expresión y localización de esta proteína en los TNBC, a diferencia de los tejidos de mama normal, cuya expresión fue predominante nuclear. Así, un 31% de los tumores presentaron ausente/reducida expresión nuclear de BRCA1. Usando array-CGH caracterizamos las regiones de ganancias y deleciones genómicas comunes entre ellos. El agrupamiento de los tumores TNBC mostró una separación en dos grupos principales, uno de los cuales se correlaciona con una alterada localización de BRCA1. Además, identificamos alteraciones en el número de copias del DNA significativamente diferentes entre los subgrupos de tumores con diferente patrón de expresión y/o localización de BRCA1. Análisis de los genes contenidos en estas regiones revelan procesos biológicos específicos y vías de señalización. Específicamente, en los tumores TNBC/tipo-Basal con ausente/reducida expresión nuclear de BRCA1 identificamos genes relacionados con diferenciación de células epiteliales y de la vía de transducción de señal RAS, sugiriendo que esta vía de señalización puede participar en la progresión de tumores deficientes en BRCA1.

Nuestros resultados sugieren que los tumores “TNBC/tipo-Basal” con pérdida de expresión nuclear de BRCA1 pueden ser seleccionados para un tratamiento dirigido con inhibidores de PARP1 y agentes que dañan el DNA, como drogas de platino.

• Nombre: Teresa Tapia Espinoza
• Laboratorio: Genética Molecular Humana
• Mención: Genética Molecular y Microbiología
• Director Tesis: Pilar Carvallo