Doctorado en Ciencias Biológicas UC

La regulación del transporte de L-arginina vía HCAT-1 por insulina involucra activación diferencial de los subtipos a y b de receptores de insulina y receptores de adenosina en células endoteliales de vena umbilical humana de diabetes gestacional.

2014

Diabetes gestacional (DG) aumenta el transporte de L-arginina en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). Insulina activa receptores de insulina (IRs) que estimulan el transporte de L-arginina via transportadores de aminoácidos catiónicos tipo 1 humano (hCAT-1) en HUVEC de embarazos normales, pero reduce el aumento de DG sobre el transporte de L-arginina. Esta disminución podría resultar de una expresión y activación diferencial de las isoformas A (IR-A) y B (IR-B) de IRs.

Como los efectos biológicos de insulina son regulados por receptores de adenosina (ARs), se analizó si el aumento de la expresión y actividad de hCAT-1 causado por DG es bloqueado por insulina mediante activación diferencial de IR-A y/o IR-B, regulado por activación de ARs en HUVEC. El transporte de L-arginina, la expresión de hCAT-1 y la unión de Sp1 están aumentados en DG, efecto revertido por insulina.

El efecto de insulina en DG requirió de la actividad de AR tipo A1, (A1AR), un fenotipo similar al observado en células knockdown para IR-B. En HUVEC de embarazos normales, insulina aumentó la actividad del transporte de L-arginina, la expresión de hCAT-1 y la unión de Sp1 al promotor del gen SLC7A1 (para hCAT-1), efectos que requirieron de la actividad del A2AAR. Sin embargo, el efecto de insulina fue bloqueado en HUVEC knockdown para IR-A y/o IR-B.

En conclusión, insulina revierte el efecto de DG vía IR-A sobre la actividad y expresión de hCAT-1, un mecanismo que es dependiente de la activación de A1AR. Sin embargo, insulina aumenta la actividad y expresión de hCAT-1, dependiendo de A2AAR en HUVEC de embarazos normales.

 

Enrique Guzmán Gutierrez
  • Nombre: Enrique Guzmán Gutierrez
  • Laboratorio: Fisiología Celular y Molecular
  • Mención: Ciencias Fisiológicas
  • Director Tesis: Luis Sobrevía

Artículos Publicados

1.   Guzmán-Gutiérrez E, Arroyo P, Salsoso R, Fuenzalida B, Sáez T, Leiva A, Pardo F, Sobrevia L. (2014) Role of Insulin and Adenosine in the Human Placenta Microvascular and Macrovascular Endothelial Cell Dysfunction in Gestational Diabetes Mellitus. Microcirculation. 21: 26-37

2.   Salsoso R, Guzmán-Gutiérrez E, Arroyo P, Salomón C, Zambrano S, Ruiz-Armenta MV, Blanca AJ, Pardo F, Leiva A, Mate A, Sobrevia L, Vázquez CM. (2014) Reduced L-carnitine transport in aortic endothelial cells from spontaneously hypertensive rats. PLoS One. 9: e90339

3.   Arroyo P, Guzmán-Gutiérrez E, Pardo F, Salomón C, Westermeier F, Salsoso R, Sáez T, Leiva A, Sobrevia L. (2013) Gestational Diabetes Mellitus and the Role of Adenosine in the Human Placental Endothelium and Central Nervous System. GJPM. 1: 24-42

4.   Pardo F, Arroyo P, Salomón C, Westermeier F, Salsoso R, Sáez T, Guzmán-Gutiérrez E, Leiva A, Sobrevia L. (2013) Role of Equilibrative Adenosine Transporters and Adenosine Receptors as Modulators of the Human Placental Endothelium in Gestational Diabetes Mellitus. Placenta. 34: 1121-1127

5.   Leiva A, Diez de Medina C, Sáez T, San Martín S, Abarzúa F, Farías M, Guzmán-Gutiérrez E, Pardo F, Sobrevia L. (2013) Maternal hypercholesterolemia in pregnancy associates with placenta endotelial dysfunction: role of eNOS and arginase II. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 33: 2444-2453

6.   Aravena C, Beltrán AR, Cornejo M, Torres V, Díaz ES, Guzmán-Gutiérrez E, Pardo F, Leiva A, Sobrevia L, Ramírez MA. (2012) Potential Role of Sodium-Proton Exchangers in the Low Concentration Arsenic Trioxide-Increased Intracellular pH and Cell Proliferation. PLoS One. 7: e51451

7.   Guzmán-Gutiérrez E, Westermeier F, Salomón C, González M, Pardo F, Leiva A, Sobrevia L. (2012) Insulin-Increased L-Arginine Transport Requires A(2A) Adenosine Receptors Activation in Human Umbilical Vein Endothelium. PLoS One. 7: e41705

8.   Salomón C, Westermeier F, Puebla C, Arroyo P, Guzmán-Gutiérrez E, Pardo F, Leiva A, Casanello P, Sobrevia L. (2012) Gestational diabetes reduces adenosine transport in human placental microvascular endothelium, an effect reversed by insulin. PLoS One. 7: e40578

9.   Guzmán-Gutiérrez E, Abarzúa F, Belmar C, Nien JK, Ramírez MA, Arroyo P, Salomón C, Westermeier F, Puebla C, Leiva A, Casanello P, Sobrevia L. (2011) Functional link between adenosine and insulin: a hypothesis for fetoplacental vascular endothelial dysfunction in gestational diabetes. Curr Vasc Pharmacol. 9: 750-762

10.   Westermeier F, Salomón C, González M, Puebla C, Guzmán-Gutiérrez E, Cifuentes F, Leiva A, Casanello P, Sobrevia L. (2011) Insulin restores restational diabetes mellitus-reduced adenosine transport involving differential expression of insulin receptor isoforms in human umbilical vein endothelium. Diabetes. 60: 1677-87

11.   González M, Gallardo V, Rodríguez N, Salomón C, Westermeier F, Guzmán-Gutiérrez E, Leiva A, Abarzúa F, Casanello P, Sobrevia L. (2011) Insulin-stimulated L-arginine transport requires SLC7A1 gene expression and is associated with human umbilical vein relaxation. J Cell Physiol. 226: 2916-24

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