La señalización del ácido fosfatidico en la endocytosis del EGFR y la autofagia: implicaciones anti-tumorales

Los procesos de endocitosis y autofagia están alterados en cáncer y ofrecen nuevas posibilidades de terapias antitumorales. El receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) es uno de los blancos anti-tumorales más estudiados y su función se regula por endocitosis. Nuestro laboratorio describió una vía de señalización del ácido fosfatídico (PA) que induce internalización del EGFR haciéndolo inaccesible a estímulos de la proliferación celular.

En esta tesis estudiamos la posibilidad de activar esta vía mediante D-propranolol como potencial estrategia anti-tumoral. Mostramos que el D-propranolol, en dosis que inhiben enzimas PA-hidrolizantes, aumenta los niveles de PA llevando a acumulación intracelular tanto del EGFR inactivo como del activado por ligando. Esto reduce el crecimiento de varias líneas de células cancerosas dependientes del EGFR, incluyendo un mutante oncogénico del EGFR resistente a las terapias habituales. El D-propranolol también indujo endocitosis de receptores MET y VEGFR, sugiriendo que podría contrarestar procesos de proliferación y de angiogénesis dependientes de otros receptores involucrados en cáncer. Además, encontramos que el D-propranolol al ser una amina protonable aumenta el pH lisosomal e inhibe la autofagia, un proceso que las células tumorales utilizan para sobrevivir en condiciones de estrés. En congruencia con estos efectos in vitro, el D-propranolol redujo el crecimiento tumoral de xenoinjertos de células HeLa-EGFR y aloinjertos de células de melanoma B16F10 en modelos murinos.

Estos resultados indican que el D-propranolol podría ser potencialmente útil en terapias antitumorales y sugieren alteraciones en la endocitosis y la autofagia como posibles mecanismos.

• Nombre: Ronan Shaughnessy
• Laboratorio: Citología Biomédica
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: Alfonso González