Mechanisms involved in the loss of brown adipose tissue in the AGPAT2 deficient mouse

Mutaciones en el gen AGPAT2 codificante para 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa-2 generan lipodistrofia congénita generalizada, enfermedad caracterizada por reducción severa de tejido adiposo blanco y pardo, y severas complicaciones metabólicas. Los ratones deficientes para AGPAT2 (Agpat2-/-) nacen con tejido adiposo pardo de morfología y abundancia similar al de ratones normales, sin embargo, este tejido degenera completamente durante los primeros 6 días después de nacer. Las causas de este fenómeno son actualmente desconocidas.

La hipótesis de esta tesis es que adipocitos pardos de ratones Agpat2-/- tienen anormalidades transcripcionales que determinan adipogénesis defectuosa y mayor susceptibilidad a muerte celular lipotóxica.

Nuestros resultados muestran que los cultivos de preadipocitos Agpat2-/- diferenciados presentaron menor proporción de células cargadas con gotas lipídicas y niveles disminuidos de reguladores transcripcionales pro-adipogénicos y marcadores específicos de adipocitos maduros. Además, los adipocitos diferenciados Agpat2-/- poseen mitocondrias con morfología notoriamente alterada y mayor expresión de genes estimulados por interferón. También, los niveles de muerte celular causada por lipotoxicidad son significativamente mayores en adipocitos pardos Agpat2-/- diferenciados in vitro. Adicionalmente, la sobreexpresión de Elovl3 y mitoNEET no normaliza la acumulación de gotas lipídicas en adipocitos Agpat2-/- diferenciados.

En resumen, AGPAT2 es esencial para la diferenciación adiposa parda, y su ausencia determina perfiles transcripcionales anormales y mayor sensibilidad de los adipocitos a muerte inducida por altos niveles de ácidos grasos saturados. Ambos defectos pueden ser la causa de la degeneración postnatal del tejido adiposo en ratones Agpat2-/-.

• Nombre: Pablo Tapia Ossa
• Laboratorio: Nutrición
• Mención: Genética Molecular y Microbiología
• Director Tesis: Víctor Cortés