Mechanisms of lipodystrophy in the AGPAT2 deficient mouse.

La enzima 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltrans-ferasa-2 (AGPAT2) cataliza la conversión de ácido lisofosfatídico (LPA) en ácido fosfatídico (PA), un paso fundamental en la biosíntesis de triglicéridos y glicerofosfolípidos. En humanos y ratones, mutaciones inactivantes del gen AGPAT2 causan reducción severa del tejido adiposo, determinando una condición conocida como lipodistrofia congénita generalizada. Para entender por qué la deficiencia de AGPAT2 genera lipodistrofia, en esta tesis se estudió el proceso que convierte los precursores adipocitarios (preadipocitos) en adipocitos maduros, usando como modelo los ratones lipodistróficos Agpat2-/-.

Estudios in vivo mostraron, inesperadamente, que la masa y morfología del tejido adiposo es normal en las etapas tempranas del desarrollo de ratones Agpat2-/-. Sin embargo, dos días después del nacimiento, el tejido adiposo de los ratones Agpat2-/- experimenta un acentuado proceso de muerte celular y una respuesta inflamatoria intensa, mediada por macrófagos. Seis días después del nacimiento, el tejido adiposo es indetectable, estableciéndose lipodistrofia generalizada .

Estudios in vitro, usando fibroblastos de embriones de ratón (FERs) como modelo de preadipocitarios, revelaron que una alta proporción de estas células muere en etapas tempranas de la diferenciación adipogénica, lo que resulta en que una baja proporción de células progrese a fases adipogénicas avanzadas. Los FERs Agpat2-/- que logran completar el período de diferenciación presentan menor tamaño celular, menor contenido de lípidos neutros y gotas lipídicas pequeñas y desorganizadas.

En conclusión, en esta tesis se demuestra que AGPAT2 es necesaria para la diferenciación, crecimiento y viabilidad del tejido adiposo, posiblemente por medio de la generación de gotas lipídicas capaces de almacenar lípidos durante la adipogénesis.

• Nombre: Kelly Cautivo Reyes
• Laboratorio: Nutrición
• Mención: Genética Molecular y Microbiología
• Director Tesis: Víctor Cortés