Memoria transcripcional epigenética inducida por estrés oxidativo como mecanismo de programación de disfunción endotelial en neonatos grandes para la edad gestacional, hijos de mujeres con obesidad

La progenie de gestantes con obesidad (OM) posee un elevado riesgo cardiovascular, siendo la disfunción endotelial un signo primario. Las arterias umbilicales de recién nacidos grandes para la edad gestacional (LGA), hijos de OM presentan disfunción endotelial, una respuesta alterada al estrés oxidativo y aumento de marcadores oxidativos circulantes. Se desconoce si existen mecanismos moleculares que conducen a alteraciones en la maquinaria antioxidante del endotelio de la arteria umbilical (HUAEC) de LGA-OM.

La hipótesis de esta tesis propuso que el estrés oxidativo crónico, inducido por la obesidad materna, modificaría la expresión y rendimiento de la maquinaria antioxidante en HUAEC de LGA-OM. En cultivos primarios de estos sujetos se observó un aumento en indicadores de estrés oxidativo, así como una mayor capacidad antioxidante in vitro. Así también se observó cambios en el estado de la cromatina en el promotor de GPX1 en HUAEC de LGA-OM. En un modelo celular de estrés oxidativo agudo en EA.hy926, se demostró la inducción de Memoria Transcripcional Epigenética (MTE) en el gen HMOX1, asociado a un estado-abierto-de-cromatina en el promotor y en el enhancer 2; enriquecidos en RNAPII pausada y en el factor de transcripción NRF2, respectivamente. Los datos obtenidos indican que el estrés oxidativo agudo, mediante MTE, modula la respuesta del gen HMOX1 a subsiguientes estímulos oxidantes.

Proponemos que la ETM sería uno de los mecanismos epigenéticos involucrado en la programación de la disfunción endotelial en hijos de gestantes con obesidad. Si estas marcas tempranas persisten y participan en el riesgo cardiovascular posterior en estos niños, es una pregunta que requiere estudios adicionales.

• Nombre: Ivo Carrasco Wong
• Laboratorio: Neonatología & Obstetricia - Medicina UC
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: Paola Casanello