Papel del factor neurotrófico cerebral dopaminérgico en el estrés del retículo endoplásmico

El factor neurotrófico cerebral dopaminérgico (CDNF) es un péptido de 187 aminoácidos localizado en el retículo endoplasmático (RE) de numerosos tipos celulares. CDNF ejerce un efecto protector sobre las neuronas en modelos celulares y animales de la enfermedad de Parkinson, pero se desconoce el mecanismo molecular. Muchas enfermedades neurodegenerativas se han relacionado con una alteración en la proteostasis del RE. El estrés del RE induce inicialmente una respuesta a proteínas mal plegadas (UPR), pero si persiste en el tiempo, sobreviene la muerte celular o apoptosis.

En esta tesis, investigamos si CDNF regula la proteostasis del RE en un modelo de estrés inducido por Tapsigargina, en células HEK293-T y neuronas hipocampales en cultivo.

La expresión de CDNF aumentó significativamente la viabilidad de células HEK293-T expuestas a Tapsigargina. La protección ejercida por CDNF correlacionó con un incremento de las proteínas de la respuesta UPR y una disminución de las proteínas pro-apoptóticas, también observado con la expresión de CDNF en neuronas. Se determinó que CDNF protege a las células desde el RE, dado que una versión mutante que se secreta no protegió a las células tratadas con Tapsigargina.

En conclusión, CDNF regula la proteostasis en el RE induciendo una UPR adaptativa e inhibiendo las vías pro-apoptóticas activadas por el estrés de RE. Finalmente, se diseñó y construyó un dispositivo molecular de expresión regulada de CDNF en RE, que combina métodos optogenéticos con una plataforma lentiviral, con el propósito de evaluar su potencial terapéutico.

• Nombre: Duxan Arancibia Radich
• Laboratorio: Biología Celular y Molecular de la Adicción
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: María Estela Andrés