Regulación de la vía de señalización WNT/β-catenina por angiotensina II y angiotensina-(1-7): Participación en la fibrosis renal

Angiotensina II es uno de los principales factores implicados en la fibrosis renal. Evidencias recientes sugieren que Angiotensina-(1-7)/receptor Mas contra-regulan los efectos de Angiotensina II. Por otro lado, se ha demostrado la activación de la vía de señalización Wnt/ β-catenina en enfermedades fibroticas.

Nuestro objetivo fue determinar si la fibrosis renal, en modelos donde la Angiotensina II se encuentra aumentada, es mediada por la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina y si es antagonizada por Angiotensina-(1-7).

En ratas hipertensas Goldblatt (dos riñones un clip, 2K1C) tratadas con el inhibidor de la enzima convertidora de Angiotensina, Lisinopril (10 mg/kg/día por cuatro semanas) o el inhibidor de la vía de señalización Wnt, pamoato de pirvinio (60 μg/kg, cada tres días por 2 semanas) se observó una reducción significativa de la presión sistólica. Además, se mostró una disminución de colágeno III y fibronectina, y los componentes de la vía de señalización Wnt, β-catenina, p-ser9-GSK-3β y los productos génicos blancos de la vía, ciclina D1, c-myc y bcl-2 con ambos tratamientos en comparación con las ratas 2K1C. Para excluir la contribución del efecto hemodinámico de Ang II se analizó su efecto in vitro. La incubación de células de epitelio renal con Ang II (10-7 M) por 16 h aumentó el nivel de β-catenina, p-ser9-GSK-3β, fibronectina, colágeno I, ciclina D1 y c-myc mientras que el bloqueo del receptor AT1 o el tratamiento con pirvinio previnieron los efectos inducidos por Ang II. Finalmente, en ratas con uropatía obstructiva (UUO) infundidas con Ang-(1-7) (6 μg·kg-1·h-1) o Ang-(1-7)+A-779 (2 μg·kg-1·h-1) un antagonista del receptor Mas se observó que en las ratas con UUO hubo un aumento significativo de β-catenina, p-ser9-GSK-3β, ciclina D1, bcl2 y c-jun en comparación con las ratas sham. El tratamiento con Ang-(1-7) en ratas UUO disminuyó β-catenina, p-ser9-GSK-3β y los genes blancos de la vía Wnt. La inhibición del receptor Mas suprimió el efecto de Ang-(1-7).

En conjunto, en esta tesis doctoral se demostró que Ang II promueve la fibrosis renal a través de la activación de la vía de señalización Wnt en el modelo 2K1C y en células epiteliales de riñón. Además, se demostró que en ratas con UUO la infusión de Ang-(1-7) inhibe la vía de señalización Wnt y reduce la fibrosis renal.

• Nombre: Catherina Cuevas Gallardo
• Laboratorio: Fisiología y Patología Renal
• Mención: Ciencias Fisiológicas
• Director Tesis: Carlos Vio

Artículos Publicados

1.   Vio CP, Quiroz-Muñoz M, Cuevas CA, Cespedes C, Ferreri NR. (2012) Prostaglandin E2 EP3 receptor regulates cyclooxygenase-2 expression in the kidney. Am J Physiol-Renal; 303: F449-57

2.   Cuevas CA, Tapia-Rojas C, Cespedes C, Inestrosa NC, Vio CP. Wnt/β-catenin signaling pathway participates in renal fibrosis induced in 2K1C Goldblatt. En preparación

3.   Cuevas CA, Gonzalez AA, Inestrosa NC, Vio CP, Prieto MC. Wnt/β-catenin dependent and independent induction of profibrotic genes by angiotensin type 1 receptor and (pro)renin receptor in collecting duct cells. En preparación

4.   Cuevas CA, Tapia-Rojas C, Cespedes C, Inestrosa NC, Vio CP. Angiotensin-(1-7) infusion prevents the Wnt/β-catenin-mediated renal fibrosis in a rat model of obstructive nephropathy. En preparación