Laboratorio del Dr. Luis F. Larrondo rompe paradigma de la regulación molecular del reloj circadiano eucariota

El profesor asociado del Departamento de Genética Molecular y Microbiología, y director del Núcleo Milenio de Biología integrativa y Sintética de Hongos (FISB), Dr. Luis F. Larrondo, lideró un estudio revolucionario en la comprensión molecular de los osciladores circadianos. Tras cinco años de arduo trabajo, sus novedosos resultados han sido recientemente publicados en una revista de alto impacto, siendo además destacados en un “Perspectives” en el mismo número.

El manuscrito, publicado en categoría on-line research article en la renombrada revista Science, porta por título: “Decoupling circadian clock protein turnover from circadian period determination” y cuenta con la colaboración de los laboratorios de los doctores Dunlap y Loros.

Luis F. Larrondo estudia la maquinaria molecular que subyace a los relojes biológicos y que dan vida a los ritmos circadianos. Se sabe que dichos ritmos, presentes en todos los organismos, llevan a oscilaciones de diversas variables biológicas en intervalos regulares de tiempo (por ejemplo, periodicidad del sueño, actividad locomotora, oscilaciones de parametros fisiológicos, etc). Ellos existen para poder anticipar cambios medioambientales y sincronizarse con el ambiente, generando ventajas adaptativas en los organismos.

La base mecánica de los ritmos circadianos eucariontes, en organismos tan diversos como en el hongo Neurospora, en la mosca de la fruta Drosophila, en células humanas, y otros, está bien conservada. El modelo tradicional describe que la regulación molecular del oscilador circadiano (o marcapaso) se basa en un bucle de retroalimentación negativa transcripcional-traduccional, donde la degradación del elemento negativo es un paso escencial en dicho circuito. Así, se considera que la estabilidad del elemento negativo es lo que determina la duración exacta del período circadiano.

El grupo del Dr. Larrondo reporta el inesperado funcionamiento del oscilador circadiano independiente de la estabilidad del elemento negativo, apuntando a que son las modificaciones postraduccionales (y no los niveles) de dicho elemento los que son esenciales en el funcionamiento del reloj.

Así, este estudio que cuenta también con la autoría de Consuelo Olivares-Yañez (alumna de Doctorado, del DGMM), muestra que el desacoplamiento entre vida media del elemento negativo y la determinación de la longitud período circadiano no es coherente con el modelo consenso de regulación molecular circadiano eucariota. Larrondo y colaboradores proponen un mecanismo alternativo y que a futuro deberá ser evaluado en los otros modelos circadianos.

Entender en detalle los mecanismos moleculares que regulan los ritmos circadianos en eucariotas nos entrega luces para posibles aplicaciones futuras. Además de entender patrones de sueño y alimentación en animales, se sabe que la actividad de todos los ejes hormonales, la regeneración celular, la actividad cerebral, entre otros, están ligados a estas oscilaciones naturales que vivencian todos los organismos a lo largo de su vida.

Neurospora crassa

Como modelo de estudio, el laboratorio del Dr. Larrondo utiliza al organismo eucariota Neurospora crassa. Este hongo posee ventajas únicas para su estudio dado que no es patogénico, es fácilmente cultivable, posee su genoma totalmente secuenciado y diversas técnicas moleculares pueden utilizarse para su estudio dada su fácil manipulación tales como el uso de reporteros bioluminiscente, aspecto que fue clave en este estudio. Este organismo presenta un reloj circadiano con un periodo de 22,5 horas en condiciones constantes.

Referencia: Luis F. Larrondo , Consuelo Olivares- Yañez , Christopher L. Baker, Jennifer J. Loros, Jay C. Dunlap (2015). Decoupling circadian clock protein turnover from circadian period determination. Science 347(6221).DOI: 10.1126/science.1257277

Imagen: Placa de 96-pocillos que contienen cepas de Neurospora crassa emitiendo luminiscencia de forma circadiana. Crédito a Luis Larrondo.

Información: Luz V. Oppliger, comunicaciones@bio.puc.cl