C-ABL estabiliza los niveles de HDAC2 por fosforilación en tirosina reprimiendo la expresión de genes neuronales en la enfermedad de Alzheimer

La Enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo caracterizado por un deterioro cognitivo progresivo. Recientemente, se ha descrito que en esta enfermedad existe una disminución en la expresión de genes neuronales producto de un incremento en los niveles de HDAC2; no obstante, los mecanismos moleculares implicados aún se desconocen.

En esta tesis, nosotros describimos que la actividad de la tirosina quinasa c-Abl incrementa los niveles de HDAC2, lo cual gatilla la disminución en la expresión de genes sinápticos. En síntesis, nuestros resultados demuestran que:

1. un inhibidor de c-Abl (Imatinib) previene el incremento en los niveles de HDAC2 en neuronas hipocampales expuestas a oligómeros de Aβ,
2. que la disminución en los niveles de c-Abl reduce los niveles de HDAC2, mientras que la sobreexpresión de c-Abl incrementa los niveles de HDAC2,
3. la inhibición de c-Abl reduce tanto la actividad como represor transcripcional de HDAC2 como el reclutamiento de HDAC2 en el promotor de los genes sinápticos Synaptotagmina, NR2a, GluR1 and Synaptophysina, lo cual incrementa su expresión,
4. c-Abl fosforila en tirosina a HDAC2, una modificación postraduccional que no se había descrito y que previene tanto la ubiquitinación como la degradación vía proteosoma de HDAC2,
5. el tratamiento con Imatinib en el ratón modelo de la enfermedad de Alzheimer previene el incremento en los niveles de HDAC2. En conclusión, nuestros resultados demuestran que la vía de señalización c-Abl/HDAC2 participa en la disminución en la expresión de genes en la enfermedad de Alzheimer.

• Nombre: Marcelo González Zúñiga
• Laboratorio: CARE Chile UC
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: Alejandra Álvarez

Artículos Publicados

1.   Gonzalez Zuñiga M., Contreras P., Estrada L, Chamorro D., Villagra A., Zanlungo S., Seto E., Alvarez AR. (2014) c-Abl stabilizes HDAC2 levels by tyrosine phosphorylation repressing neuronal gene expression in Alzheimer’s Disease. Molecular Cell. 56(1): 163–173