C-Abl kinase phosphorylates Mitofusin-2 modulating the mitocondrial dynamics and apoptosis; potential role of c-Abl in Amyotrophic Lateral Sclerosis

La proteína c-Abl es una tirosina quinasa activada bajo distintas condiciones de daño celular incluyendo estrés de retículo endoplasmático. La actividad de c-Abl se asocia a la transcripción de genes proapoptóticos, aunque existen indicios que c-Abl promovería apoptosis regulando la liberación de citocromo c en la mitocondria.

Encontramos que c-Abl se enriquece en la mitocondria y la inhibición o deficiencia de c-Abl previene la fragmentación mitocondrial en respuesta a estrés de retículo endoplasmático. c- Abl interacciona con la GTPasa Mitofusina 2 (Mfn2), una proteína esencial en la fusión mitocondrial. c-Abl fosforila a Mfn2 en el residuo Tyr269 y dicha fosforilación es necesaria para promover la fragmentación de las mitocondrias y la inducción de apoptosis. Así la la fosforilación de Mfn2 por c-Abl es un mecanismo que comunica una señal de estrés hacia la mitocondria.

Además, investigamos si c-Abl está involucrada en la neurodegeneración de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), un desorden letal donde el estrés de retículo endoplasmático y la disfunción mitocondrial colaboran con la muerte de las neuronas. Encontramos que en un ratón mutante modelo de la ELA, c-Abl está activada preferentemente en las neuronas motoras, mientras que su inhibición farmacológica prolonga parcialmente la sobrevida de los animales. De este modo, proponemos a c-Abl como un nuevo blanco terapéutico en este desorden letal. Estos resultados revelan que c-Abl ejerce una regulación sobre Mitofusina 2 y sobre la dinámica mitocondrial en respuesta a daño celular. Además, aportan nuevos antecedentes del impacto de la activación de c-Abl en la patología de la Esclerosis Lateral Amiotrófica y en la degeneración neuronal.

• Nombre: Alexis Martínez Saavedra
• Laboratorio: CARE Chile UC
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: Alejandra Álvarez