Modulación del procesamiento de la proteína precursora del amiloide por la tirosina quinasa C-ABL y su implicancia en la enfermedad de niemann-pick tipo C

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un desorden hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones en dos genes que codifican para las proteínas NPC1 y NPC2. Estas proteínas participan en el tráfico intracelular de lípidos y su deficiencia causa la acumulación de colesterol en los lisosomas. Sorpresivamente estudios in vitro e in vivo indican de que la pérdida de NPC1 conduce a un aumento significativo del péptido β-amiloide (Aβ) – elemento patogénico en la Enfermedad de Alzheimer – el cual se produce por el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP).

Resultados de nuestro laboratorio indican que la quinasa c-Abl se encuentra activada en la enfermedad de NPC. Además, c-Abl interactúa y fosforila a APP.

En este trabajo, se observó que la inhibición de c-Abl, mediante el uso de Imatinib un inhibidor de c-Abl o expresando un ARN interferente (shRNA) específico para c-Abl, reduce los niveles de Aβ y βCTF y aumenta los niveles de sAPPα en células deficientes de NPC1 que sobreexpresan APP. Consistentemente el tratamiento con Imatinib resultó en una disminución en el procesamiento amiloidogénico de APP en ratones nulos para NPC1. Por otra parte, también encontramos disminución de los niveles de βCTF en cultivos de neuronas corticales derivadas de ratones c-Ablfloxo/floxo Nestin Cre (neuronas nulas para c-Abl).

Además, encontramos que la inhibición de c-Abl reduce la interacción de APP con β-secretasa. Estos resultados dan nuevos antecedentes para comprender el papel desempeñado por c-Abl en el procesamiento de APP y la progresión de la degeneración neuronal.

• Nombre: María José Yáñez Henríquez
• Laboratorio: CARE Chile UC
• Mención: Biología Celular y Molecular
• Director Tesis: Alejandra Álvarez